Tras la caída del Imperio de Occidente y el establecimiento de los reinos germánicos en España, hacia el 550, Cartagena fue conquistada por el emperador bizantino Justiniano I y renombrada como Carthago Spartaria. El hecho de haber sido capital de una provincia romana anteriormente, el ser destruida por Suintila en 624.

Durante mucho tiempo, se había pensado que durante el periodo andalusí, la ciudad había quedado reducida a una minúscula aldea de pescadores. Sin embargo, numerosas referencias literarias en fuentes árabes y las últimas excavaciones arqueológicas están cambiando esta visión sobre la Cartagena árabe.

Parece que a partir del siglo X, Cartagena experimentó una lenta recuperación y contó con una mezquita y una alcazaba fortificada sobre el actual cerro de la Concepción. Restos de viviendas musulmanas del siglo XII aparecieron en las excavaciones del teatro romano, y diversos enterramientos islámicos se han encontrado en las actuales calles Cuatro Santos y Jara.

En 1211 nació en Cartagena el poeta Hazim al-Qartayanni (1211-1284), autor de la Qasida al-Maqsura, obra magna de la poesía arábigo-andalusí.

"La renovada importancia militar del puerto de Cartagena, se reflejará en las expediciones que aquí se organizan. Además no hubo acontecimiento de importancia en el Mediterráneo o en las proximidades del Estrecho (y aun más lejos muchas veces) donde no estuvieran presentes los barcos de Cartagena: Tolón (1744), expedición contra Argel (1775), asedio de Gibraltar (1779), batalla del Cabo San Vicente (1797), etc. Las nuevas circunstancias se reflejan también en el gobierno de la ciudad: en 1706 consigue corregidor propio y en 1722 se unifican los cargos de corregidor y gobernador de las armas en el de gobernador de lo político y militar. El crecimiento de la ciudad, las construcciones militares y las extraordinarias demandas del arsenal, repercutirán sobre toda la economía regional, llegando de diversas formas su influencia económica a buena parte del Mediterráneo Occidenta.

Por el puerto entran a bordo de barcos europeos, africanos y americanos, a un ritmo de 2.000 entradas anuales a finales de siglo."

Con esto poco a poco llegué al puerto

a quien los de Cartago dieron nombre,

cerrado a todos vientos y encubierto

y a cuyo claro y singular renombre

se postran cuantos puertos el mar baña,

descubre el sol y ha navegado el hombre.

Miguel de Cervantes Saavedra